779.对立（2/4）

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为了研究e709x突变，kobayashi等人在ba/f3和nih-3t3细胞中表达e709k和dele709-t710insd。表达e709x突变的ba/f3细胞在没有il-3的情况下生长，而表达突变结构的nih-3t3细胞在病灶形成实验中形成病灶，表明这些突变是致癌驱动因素。为了检测这些突变的egfri敏感性，作者使用7种不同的egfri对ba/f3细胞进行了剂量反应实验；第一代抑制剂gefitinib和erlotinib，第二代抑制剂afatinib，dacomitinib和neratinib，以及第三代抑制剂osimertinib和rociletinib。他们发现e709k和dele709-t710insd对gefitinib、erlotinib和osimertinib的敏感性明显低于表达ex19del的ba/f3细胞，其中dele709-t710insd对这些抑制剂的抗药性最强。

然而，e709k和dele709-t710insd对第二代抑制剂afatinib和neratinib的敏感性与ex19del相当。同时，对表达e709k、dele709-t710insd和ex19del的hek293细胞进行westernblot分析，结果表明，经阿法替尼和奈拉替尼处理后，各细胞系egfr的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有ex19del在相同剂量的gefitinib、erlotinib或osimertinib治疗后表现出egfr抑制，这表明第二代egfri与第一代或第三代抑制剂相比，对罕见的e709x和外显子18缺失突变的egfr有最大的亲和力。

表1总结了评估具有罕见egfr外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于e709x替换和外显子18缺失突变的发生率很低，人们对这些突变对egfri的临床反应知之甚少。kobayashi等人报道了15名e709x复合突变患者的rr为53%，接受第一代egfri治疗的4名dele709_t710insd患者的rr为25%。

这一数据支持临床前证据，即与外显子18缺失相比，e709的替换突变总体上对第一代egfri更敏感。一份评估阿法替尼使用情况的报告发现，在4名e709x突变患者中，药物活性与治疗失败时间(ttf)>12个月有关，然而所有患者都有复杂的突变，带有额外的l858r或g719xegfr突变。将需要进一步的临床研究来验证临床前数据，即第二代egfri对e709x突变更有效，这反过来可能取决于对能够检测这些罕见egfr变体的诊断测试的吸收。

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在nsclc罕见的egfr突变中，g719x替换(包括g719s、g719a、g719c和g719d替换)是仅次于外显子20插入的较常见的突变之一，约占nsclc所有egfr突变的-3%。g719x突变可以作为独立的egfr突变出现，也可以作为复杂的egfr突变与其他点突变(如s768i或l819q)结合出现。