764.华盛顿“病毒”（1/2）

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由于大量的生物学证据，近年来进行了一系列评估ici和抗血管生成药物联合治疗的临床试验。2020年前三季度，启动了多达154项测试pd1pd-l1抑制剂和vegf轴抑制剂联合应用的新试验。

肝细胞癌（）的临床进展

乐伐替尼是一种vegfr相关tki，是fda批准的晚期患者的一线治疗选择。最近，一项ib期试验在不可切除的的一线环境中测试了乐伐替尼联合派姆单抗。研究表明，乐伐替尼联合派姆单抗具有阳性抗肿瘤活性，安全性和耐受性可接受，中位无进展生存期(mpfs)为个月，中位总生存期(mos)为个月。乐伐替尼联合派姆单抗于2019年获得突破性治疗指定。正在进行的iii期临床试验(nct03006926)进一步测试了乐伐替尼加派姆单抗与乐伐替尼单药疗法作为一线治疗的使用情况。

2020年，imbrave150研究的研究人员报告说，在未经治疗的患者中，atezolizumab加贝伐珠单抗显着优于标准护理索拉非尼单药治疗。在初步分析时（2019年8月29日），研究结果显示，atezolizumab联合贝伐珠单抗显着改善了总生存期（os）（风险比[hr]=；p=）和mpfs（个月与个月；hr=；p&&）并且与标准护理相比，客观缓解率翻了一番以上（orr；27%vs12%，p&&）。值得注意的是，atezolizumab加贝伐单抗组合的安全性被证明是非常耐受的。nn在atezolizumab联合贝伐单抗出现之前，自2007年以来，tki索拉非尼一直是晚期无可争议的金标准一线治疗选择。目前，atezolizumab加贝伐单抗已获得卫生当局的批准，作为晚期的一线治疗选择。在最近更新的指南中，美国临床肿瘤学会建议将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗作为大多数新诊断晚期患者的优先治疗选择。

非小细胞肺癌的临床进展

随着生物标志物导向疗法的发展，非小细胞肺癌不再是一种癌症。虽然多达70%的新诊断患者符合含ici方案，但有基因组改变的患者，如表皮生长因子受体(egfr)突变或间变性淋巴瘤激酶(alk)重排，由于既往研究的免疫效果不理想，被许多评估含ici方案的临床试验排除。相比之下，impower150临床试验纳入了这些患者。

impower150试验共纳入了1，202例未接受化疗的晚期nsclc患者。egfr或alk改变的患者如果之前没有接受过化疗，也可以参加。他们被随机分配到以下一个组，接受abcp(atezolizumab、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇)、acp(不含贝伐珠单抗)或bcp(不含atezolizumab)治疗。在野生型(定义为没有egfr或alk变化)群体中，abcp方案显著延长了mpfs(个月个月;hr=;p&&)和mos(个月;hr=;p=)，导致fda批准abcp四联疗法用于这类患者的治疗。随后的亚组分析表明，与bcp相比，abcp增加了无进展生存期(pfs)，无论pd-l1状态、基线肝转移是否存在、egfr或alk基因改变状态如何。本研究首次为tki治疗失败后egfr突变患者提供了一种有前途的治疗方案。

肾细胞癌（）的临床进展

除ici外，抗血管生成药物也常用于治疗晚期。在过去的几年里，这两种治疗方式的组合已被广泛测试以确定任何潜在的协同效应。是一项iii期临床试验，将atezolizumab加贝伐珠单抗与舒尼替尼作为晚期的一线治疗选择进行比较。值得注意的是，肉瘤样和透明细胞组织学都包括在内。主要pfs分析显示，与接受舒尼替尼单药治疗的患者相比，接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗治疗的pd-l1+患者具有更高的mpfs。有趣的是，pfs数据证明了atezolizumab加贝伐单抗在所有亚组中的益处，无论pd-l1状态如何。然而，atezolizumab加贝伐单抗的组合未能获得fda的批准，因为它没有改善mos。

keynote-426是一项iii期临床试验，比较帕博利珠单抗加阿西替尼（一种vegfr相关tki）与标准治疗舒尼替尼治疗新诊断的晚期透明细胞患者。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼在意向治疗患者中显着延长了mpfs。该研究证实了在任何风险类别和不同pd-l1状态下将帕博利珠单抗与阿西替尼联合使用的益处。帕博利珠单抗联合阿西替尼已获得fda批准用于先前未经治疗的晚期。

javelinrenal101是一项iii期临床试验，在晚期的一线设置中比较了avelumab（一种抗pd-l1单克隆抗体）加阿西替尼与舒尼替尼。截至第二次分析（2019年1月28日），联合治疗组不仅在pd-l1+亚组（hr=；p&&）而且在所有患者（hr=；p&&）中均显示出更长的尽管无法获得os结果，但avelumab加axitinib的组合已获得fda批准作为转移性的一线治疗选择。

尽管这三项iii期研究在患者入组、pd-l1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明ici和血管靶向药物的组合改善了pfs，无论pd-l1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他iii期临床试验，checkmate9er试验和试验clear，新出现的数据可进一步展示的ici和抗血管生成剂的结合的益处。

选择合适的抗血管生成剂

一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与ici组合。已经使用针对vegfvegfr的抗体或多靶点tki对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。

小分子tki抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成vegfvegfr轴，而抗体是针对vegf或其受体设计的。因此，多靶点tki可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成tki，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少mdsc积累的能力据推测是由抑制mdsc中的肥大干细胞生长因子受体c-kit而不是抑制vegf引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致treg细胞浸润增加，pd-l1表达上调，并且与患者令人失望的结果有关。